Pemfigo e integratori immunostimolanti

Tra le malattie della cute, dell’epidermide e delle mucose una delle più rare ma devastanti è il pemfigo o pemfigoide, una patologia cronica ad eziologia autoimmune che racchiude diverse forme cliniche. Con il termine pemfigo infatti si identifica una classe molto ampia di manifestazioni cutanee caratterizzate dalla formazione di vesciche e bolle sulla cute, sia spontaneamente sia in conseguenza di uno sfregamento (provocato, permette un rapido indirizzamento diagnostico). La malattia è causata da un difetto dei meccanismi di adesione cellulare dell’epidermide (in particolare di strutture dette desmosomi), che indeboliscono il collegamento tra l’epidermide e gli strati sottostanti. Il pemfigo può colpire sia la cute che le mucose: in alcune forme sono coinvolte le cavità nasali, la faringe, la laringe, la bocca e la regione genitale.

Clinicamente, nei pazienti affetti dalla forma di pemfigo detto “bolloso” avviene fisicamente il distacco dello strato epidermico dal derma sottostante a livello della lamina lucida: il distacco causa la formazione di un’eruzione bollosa costituita da bolle di diametro variabile, da pochi millimetri a diversi centimetri, isolate o confluenti, fragili e contenenti un liquido sieroso o siero-ematico. Le bolle possono persistere qualche giorno per poi rompersi (spontaneamente o dopo sollecitazione, essendo fragili) e causare erosione cutanea e croste emorragiche, che coinvolgono ampie porzioni di cute e quindi sono ad elevato rischio di infezione. Oltre alla forma bollosa, esistono altre varianti più o meno severe ma che comunque colpiscono pesantemente la qualità della vita. Il pemfigo è una malattia cronica dalla prognosi non buona: la mortalità dei soggetti colpiti è di 2-6 volte più elevata rispetto ai soggetti sani ed è dovuta ad infezioni, embolia polmonare, alte dosi di corticosteroidi e patologie concomitanti. Il pemfigo è causato da una reazione autoimmune e la terapia consiste sostanzialmente nel controllo del sistema immunitario impiegando corticosteroidi ed immunosoppressori.

Studiando le lesioni dei pazienti affetti da pemfigo è stato osservato un abbondante infiltrato cellulare infiammatorio costituito da autoanticorpi, linfociti B e T autoreattivi, neutrofili, eosinofili e macrofagi. Le cellule rilevate possono variare a seconda del quadro clinico e della forma di pemfigo, ma gli studi effettuati hanno rilevato chiaramente la presenza di anticorpi e linfociti autoreattivi, in grado di attaccare e distruggere la giunzione tra epitelio e derma; l’indebolimento della giunzione porta al distacco dell’epidermide dallo strato sottostante anche dopo un lieve sfregamento o addirittura senza alcun contatto. Gli anticorpi (immunità umorale) hanno probabilmente un ruolo patogenetico nell’insorgenza del pemfigo, le cui cause sono sia genetiche che ambientali. Alcuni studi hanno dimostrato che le immunoglobuline IgG attaccano i desmosomi e le laminine (proteine che garantiscono l’integrità strutturale della giunzione epidermide-derma). Anche l’immunità cellulare mediata dai linfociti T CD4+ è risultata essere coinvolta, mentre sono in corso ricerche su un eventuale meccanismo di mimetismo antigenico.

Gli esami citologici hanno mostrato che le lesioni cutanee causate dalla formazione delle bolle e dell’eritema sono accompagnati da un infiltrato infiammatorio costituito prevalentemente da eosinofili (granulociti che si attivano nelle reazioni allergiche ed autoimmuni) e linfociti T, accompagnati da anticorpi autoreattivi. Il significato patogenetico delle cellule T regolatorie individuate nelle lesioni pemfigoidi è stato studiato in alcune ricerche che hanno mostrato un marcato aumento dei linfociti T CD4+ e CD8+, che decresceva dopo la somministrazione della terapia. La produzione di citochine da parte delle cellule immunitarie ha un ruolo importante sia nello scatenare la risposta infiammatoria, sia nel mantenere attivi i processi flogistici e di richiamo di ulteriori cellule immuni. Nel sito delle lesioni da pemfigo è stata dimostrata la produzione di IL-17, un mediatore proinfiammatorio, da parte dei neutrofili appartenenti all’immunità innata; la produzione di tale citochina è diminuita rapidamente con la terapia. È stato inoltre provato che l’attivazione dei granulociti neutrofili è in grado di degradare la matrice extracellulare, amplificando ulteriormente l’infiammazione ed estendendo la portata e la gravità della malattia.

Il pemfigo è quindi da considerarsi una malattia cronica autoimmune caratterizzata da un essudato infiammatorio e cellulare ricco di fattori e mediatori biochimici in grado di aumentare i processi flogistici già in atto. La terapia a base di immunosoppressori ed antinfiammatori è in grado di risolvere solo i sintomi, senza curarne le cause, ed è gravata da effetti collaterali pesanti. In alcuni centri, alle terapie classiche sono stati aggiunti dei coadiuvanti, in particolare integratori immunostimolanti ed immunomodulanti, che si ritiene siano in grado di contrastare gli effetti collaterali delle terapie ed inibire in un certo grado l’infiammazione. Uno degli integratori più ad ampio spettro è AHCC, un estratto vegetale derivato dal fungo Lentinula edodes, che contiene beta-glucani ed alfa-glucani a basso peso molecolare ed elevato assorbimento. In alcuni studi, AHCC ha migliorato l’equilibrio tra risposta immunitaria innata ed acquisita, ha attivato le cellule responsabili della sorveglianza immunitaria ed inibisce gli effetti di alcune proteine dannose prodotte nei processi infiammatori. Inoltre, AHCC stimola la risposta immunitaria in modo mirato, contrastando i meccanismi autoreattivi a favore di un equilibrio tra le diverse componenti immunitarie.

In Italia si assiste ancora ad un generale scetticismo nei confronti dei preparati naturali, ma in alcuni Paesi (tra cui il Giappone, in cui ha origine l’estratto AHCC) sono stati ottenuti numerosi benefici abbinando terapia tradizionale e coadiuvante naturale. L’immunità e la sua efficienza o, al contrario, il suo deterioramento, sono elementi alla base di moltissime patologie e legano sia i processi di invecchiamento sia molte malattie croniche. Grazie all’ampia possibilità di applicazione ed al basso costo, sempre più centri di cura e di ricerca concentrano i loro sforzi nella comprensione e nella caratterizzazione dei meccanismi alla base dei benefici degli integratori come AHCC.

 

Fonti:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11705679

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28590036

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4227922/

https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/article-abstract/550655

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.01506/full

Integratori utili nella sindrome di Kawasaki

La malattia di Kawasaki è una sindrome sistemica caratterizzata da vasculiti ricorrenti, ovvero infiammazione delle arterie di medio-piccolo calibro in tutto l’organismo. La sindrome di Kawasaki colpisce i neonati ed i bambini tra 1 anno ed 8 anni di età: i sintomi sono febbre prolungata, esantema, infiammazione delle mucose, linfoadenopatie e congiuntivite. Le arterie maggiormente colpite dalla vasculite sono le coronarie, ovvero i vasi che nutrono il miocardio. Il 20% dei pazienti affetti da sindrome di Kawasaki, se non trattato, rischia un grave danno cardiaco che si manifesta con insufficienza cardiaca, miocardite acuta, aritmie, endocardite e pericardite; un altro rischio importante è rappresentano dal formarsi di aneurismi delle coronarie, un ingrossamento patologico del vaso che potrebbe rompersi improvvisamente causando infarto.

La malattia tende a progredire per stadi. Il primo sintomo ad apparire è la febbre, di almeno 5 giorni, seguita da letargia, irritabilità e dolore addominale colico, segni che possono essere confusi con una sindrome influenzale; appaiono poi congiuntivite, eruzioni cutanee eritematoso/maculari sul tronco e regione perineale, iperemia faringea, lingua “a fragola”. In seguito, possono manifestarsi altri sintomi come lieve edema e desquamazione cutanea con guarigione spontanea, ma anche linfadenopatia cervicale dolente e, nei casi più gravi, sintomi cardiaci. Altri organi colpiti dalla sindrome sono i reni, il pancreas, le alte vie respiratorie, le mucose ed i linfonodi.

La sindrome di Kawasaki è la prima causa di patologia cardiaca nei bambini. In presenza dei sintomi sopracitati, bisogna immediatamente sospettare la sindrome ed eseguire esami mirati per confermarne la presenza. Le cause della sindrome sono sconosciute e probabilmente includono sia fattori genetici, sia fattori ambientali scatenanti; non esiste alcuna cura definitiva, ma le terapie a base di immunoglobuline o somministrazione di aspirina possono migliorare considerevolmente la prognosi ed evitare la malattia coronarica, che rappresenta la causa della morte di molti pazienti. Una volta scongiurato il danno cardiaco, le prognosi dei bambini affetti da sindrome di Kawasaki è generalmente buona e la mortalità è al di sotto dell’1%.

Alcuni studi basati sulle manifestazioni cliniche e sull’epidemiologia hanno permesso di ipotizzare che la causa della sindrome di Kawasaki possa essere una risposta immunitaria anomala ad un’infezione probabilmente virale che, in soggetti geneticamente predisposti, porta all’attivazione massiccia del sistema immunitario; un’altra possibilità è un meccanismo autoimmune che attacca le arterie. Gli studi sulla sindrome hanno rivelato che il danno endoteliale cronico aumenta la concentrazione di trombina ed attiva i linfociti, specialmente durante la fase acuta. Sono stati anche ritrovati anticorpi anti-endotelio (AECA), probabilmente generati contro un microrganismo ma in grado di cross-reagire verso alcune componenti delle arterie, riconoscendole erroneamente ed attaccandole. Il legame di tali anticorpi all’endotelio danneggia le arterie ed attiva le cellule immunitarie, con conseguente rilascio di citochine proinfiammatorie che favoriscono l’iper-coagulazione del sangue e le lesioni alle arterie coronarie.

L’infiammazione ha quindi un ruolo predominante nella sindrome di Kawasaki: il perdurare delle condizioni proinfiammatorie, causate dall’attacco anticorpale all’endotelio e dalle citochine prodotte dai linfociti, è un fattore prognostico fortemente negativo per i pazienti che ne sono affetti. La somministrazione di aspirina ai bambini affetti permette di abbassare la manifestazione febbrile, sopprimere l’infiammazione e controllare la coagulazione del sangue impedendo la formazione dei trombi, ma non è esente da rischi: la somministrazione di aspirina nei bambini sotto i 12 anni è solitamente controindicata perché può provocare la sindrome di Reye. Nei bambini malati di sindrome di Kawasaki il beneficio è ritenuto essere maggiore del rischio, ma eventi avversi sono probabili.

È possibile prescindere dalla somministrazione di FANS ai bambini affetti da sindrome di Kawasaki? Al momento le evidenze mediche non permettono di modificare i protocolli del trattamento, ma in alcuni studi è stato proposto di diminuire il dosaggio dei farmaci antinfiammatori in modo da controllare gli effetti collaterali. Alcuni integratori naturali, come AHCC, hanno mostrato un effetto antinfiammatorio in vitro ed in trial clinici. Usato come coadiuvante in numerose terapie, AHCC è un estratto standardizzato di beta-glucani di origine naturale, derivato dal micelio del fungo di origine giapponese Lentinula edodes, già noto in medicina tradizionale. AHCC modula numerose funzioni delle cellule immunitarie, inclusi i linfociti T ed i linfociti Natural Killer che possiedono un importante ruolo difensivo; in particolare AHCC controlla l’eccessiva risposta immunitaria e previene gli effetti collaterali che seguono l’assunzione di FANS e corticosteroidi.

In uno studio, i beta-glucani sono stati somministrati ad un modello animale e le analisi hanno dimostrato un aumento della fagocitosi da parte dei linfociti neutrofili e l’attivazione dei linfociti Natural Killer. Esiste un’ampia letteratura sui beta-glucani, universamente descritti come modificatori della risposta biologica: oltre all’attivazione diretta delle cellule immunitarie, i beta-glucani contenuti in AHCC potenziano la sintesi e la secrezione di varie citochine che controllano la risposta immunitaria impedendo attivazioni improprie tipiche delle risposte autoimmuni. Le molecole di AHCC sono in grado di indirizzare l’azione di numerosi composti cellulari prodotti dalle cellule immunitarie, come proteine e polipeptidi dotati di attività antitumorale ed antinfiammatoria. Il meccanismo d’azione dei beta-glucani si basa sul controllo degli effetti negativi dei farmaci antinfiammatori la cui assunzione quindi non va mai interrotta, per non perdere l’azione coadiuvante di AHCC.

 

Fonti:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29437127

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30808315

http://www.jiaci.org/summary/vol29-issue4-num1825

https://academic.oup.com/rheumatology/article/56/1/6/2631538

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6942843/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26974354/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202470/

 

 

 

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