Immunodeficienze primitive: sintomi e terapie

Le immunodeficienze primitive sono un gruppo di patologie congenite, rare e solitamente monogeniche (ovvero causate da una mutazione su un singolo gene) caratterizzate da difetti dello sviluppo e del funzionamento del sistema immunitario. Il termine “primitive” si riferisce alla causa della patologia, che risiede in una o più mutazioni del DNA. L’alterazione del sistema immunitario conseguente alla mutazione favorisce una maggiore suscettibilità alle infezioni, che infatti rappresentano il maggiore criterio diagnostico. Ad oggi, sono state identificate più di 300 forme di immunodeficienza primitiva e la ricerca scientifica ha permesso di ampliare le conoscenze sulla storia di tali patologie, in modo da sviluppare strategie terapeutiche efficaci, in grado di incrementare significativamente la sopravvivenza e migliorare la qualità della vita. L’incidenza delle immunodeficienze primitive è variabile: per le forme più frequenti è di circa 1 caso ogni 500 nati, fino a 1 caso ogni 500 mila nati per quelle più rare, con una media di 1 caso ogni 2000 nati. È tuttavia probabile che molte forme di immunodeficienza siano sottostimate a causa delle diverse presentazioni cliniche.

Le immunodeficienze primitive sono numerose, eterogenee e clinicamente differenti. La classificazione delle immunodeficienze primitive, in base alle caratteristiche delle cellule immunitarie colpite, alla patogenesi ed alla mutazione genetica, è costantemente oggetto di revisione da parte della comunità medico-scientifica. Nella quasi totalità dei casi le immunodeficienze si manifestano nei primi anni di vita, ad esempio alla scuola materna, quando il bambino viene a contatto con una varietà di microrganismi contro cui dovrebbe sviluppare difese immunitarie. Infatti, clinicamente, il più comune segno della maggior parte delle immunodeficienze primitive è rappresentato dalle infezioni. Nei soggetti affetti, le infezioni sono più frequenti, più gravi e più durature e spesso necessitano di ricovero o di terapia antibiotica endovenosa. Infatti, i “campanelli d’allarme” che possono far sospettare una immunodeficienza primitiva sono: 1. Otto o più infezioni nel corso di un anno; 2. Due o più gravi infezioni sinusali nel corso di un anno; 3. Due o più mesi di cure antibiotiche con scarso effetto; 4. Due o più polmoniti nel corso di un anno; 5. Il bambino non aumenta di peso o non cresce correttamente; 6. Ascessi ricorrenti nel derma o negli organi; 7. Afte persistenti nella bocca o in altre parti del corpo dopo il primo anno di età; 8. Necessità di cure antibiotiche per via endovenosa per eliminare le infezioni; 9. Due o più infezioni profonde come: meningite, osteomielite, cellulite, sepsi; 10. Presenza nella stessa famiglia di casi di immunodeficienza primitiva.

Le infezioni sono il sintomo più comune delle immunodeficienze; possono essere causate sia da comuni patogeni, sia da germi opportunisti, che in una persona sana non potrebbero sostenere un processo infettivo. Il sistema immunitario però non ha la sola funzione di combattere le infezioni, ma anche di esercitare un controllo su cellule mutate o maligne: infatti altri sintomi sono disordini autoimmuni, aumentata suscettibilità ai tumori, forme complesse di allergia, diarrea cronica, sindromi da malassorbimento. Possono anche presentarsi segni e sintomi tipici di quadri clinici complessi (problemi ematologici, cardiologici, neurologici), anomalie della cute, alti livelli di IgE, granulomi in varie sedi ed altri sintomi tipici dell’immunodeficienza primitiva diagnosticata. A livello familiare, può esservi storia di aborti ricorrenti, mortalità precoce ed analoghi problemi.

La conferma del sospetto clinico avviene in centri specializzati nella diagnosi e nella cura dei disordini immunitari, attraverso esami specifici (emocromo, titolo anticorpale, caratterizzazione isotipica, analisi immunofenotipica, test funzionali e genetici). Una volta eseguita la diagnosi, considerata la complessità delle diverse patologie e l’eterogeneità delle manifestazioni cliniche, la terapia deve essere personalizzata a seconda del tipo di immunodeficienza primitiva. In tutte le immunodeficienze primitive caratterizzate da difetto anticorpale, la terapia d’elezione è l’infusione di immunoglobuline per via endovenosa o intramuscolare. Da quando è disponibile questa opzione terapeutica, la sopravvivenza dei pazienti è drasticamente aumentata, così come per l’impiego dei fattori di crescita ematopoietici G-CSF e IFN-gamma in alcune immunodeficienze come la CGD e la neutropenia severa, relativamente comuni. Tuttavia, ad oggi, l’unica terapia davvero risolutiva è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che viene eseguito in una varietà di immunodeficienze (SCID, sindrome di Wiskott-Aldrich, CGD, LAD, neutropenia severa, XLP, IPEX ed altre). Grazie ai continui miglioramenti delle fonti di cellule staminali e nel condizionamento del paziente, ad oggi il trapianto di midollo porta a guarigione completa la maggior parte dei pazienti con immunodeficienza primitiva ed ulteriori traguardi medici hanno permesso di estendere l’indicazione al trapianto ad altre forme di immunodeficienza primitiva, prima escluse.

In alcuni pazienti è stata tentata la terapia genica, basata sulla somministrazione di cellule sane autologhe nelle quali con tecniche di gene-editing è stato eliminato il difetto genetico causa della patologia. La terapia genica rappresenta oggi una frontiera della medicina e sebbene in alcuni pazienti abbia apportato dei benefici, in altri casi è stata addirittura dannosa. Sono quindi in corso trial clinici e la terapia genica attualmente non è una terapia standard. Inoltre, sono oggetto di studio terapie innovative con farmaci biologici ed agenti immunomodulatori. Sono state proposte numerose sostanze in grado di modulare l’attività del sistema immunitario e già usate con successo come coadiuvanti in altre patologie, tra cui AHCC (Active Hexose Correlated Compound, polisaccaridi bioattivi estratti dal micelio del fungo shiitake), ma attualmente non ci sono sufficienti evidenze scientifiche per iniziare sperimentazioni su questo tipo di malattia.

In tutti i pazienti affetti è però fondamentale il controllo delle infezioni, sia prima che durante la terapia: sono essenziali la profilassi antibiotica ed antifungina. Eventuali vaccini non sono mai controindicati: possono essere inefficaci in alcuni casi, ma mai dannosi. In conclusione, mentre fino a pochi decenni fa una diagnosi di immunodeficienza primitiva condannava a morte certa la maggior parte dei bambini nei primi anni di vita, oggi i progressi medici nei campi della diagnosi e dello sviluppo delle terapie hanno permesso di ottenere opzioni di trattamento per quasi tutte le forme di immunodeficienza. La diagnosi precoce e la terapia personalizzata di questa patologia permettono non solo di alleviare i sintomi, gestire le infezioni e migliorare la qualità della vita, ma anche – in alcuni casi – di garantire al paziente la guarigione ed il ritorno ad una vita normale.

 

Fonti:

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/primary-immunodeficiency/symptoms-causes/syc-20376905

https://www.siaip.it/upload/riap/263_la%20terapia%20delle%20immunodeficienze%20primitive.pdf

https://aacijournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13223-018-0290-5

https://www.sip.it/wp-content/uploads/2017/10/01b.Pignata.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6699000/

Effetti di AHCC sulle citochine

Il nostro organismo basa il suo funzionamento sulla comunicazione tra le tantissime cellule che lo compongono, che garantiscono la nostra sopravvivenza.

Ogni nostra attività, anche involontaria, è frutto della comunicazione tra le cellule che compongono i diversi organi ed apparati. Dagli ormoni, secreti da alcune ghiandole specifiche che modificano, stimolando o inibiscono il metabolismo delle altre cellule, a sostanze che possiamo assumere dall’esterno, e che hanno la funzione di modificare specifici aspetti metabolici delle cellule e di cui i farmaci sono tra le più importanti.

Tra le molecole con funzione di messaggio che sono in grado di modificare la risposta di altre cellule ci sono le citochine. Hanno una natura proteica e svolgono attività locale, anche se in alcune situazioni il messaggio che trasportano può essere veicolato in tutto l’organismo.

Le citochine hanno tantissime funzioni diverse tra loro, tra le più importanti troviamo quelle che coordinano l’infiammazione: sistema immunitario produce molte interleuchine, con effetti diversi sulle cellule bersaglio. Poter modificare la secrezione di queste molecole è fondamentale per poter modulare un processo patologico. In questo articolo cercheremo di capire l’influenza di AHCC sulle citochine e come è possibile sfruttarlo per supportare l’organismo malato.

 

Le citochine immunitarie

Concentriamo l’attenzione sulle citochine più importanti nelle patologie infiammatorie, sebbene ne esistano altre come l’eritropoietina prodotta dai reni che non interferiscono con questo tipo di patologia.

Le citochine prodotte dal sistema immunitario vengono chiamate anche linfochine, o interleuchine. Possono essere distinte, in base alla loro struttura, in tre forme:

  • citochine che appartengono alla famiglia del Tumor Necrosis Factor, che ha la funzione di stimolare il processo infiammatorio;
  • chemiochine, importanti soprattutto nel controllo del virus dell’HIV;
  • interleuchine propriamente dette, un grande insieme comprendente tante funzioni differenziate.

Le interleuchine proinfiammatorie sono prodotte generalmente dalle cellule del sistema immunitario, e possono avere come bersaglio sia altre cellule del sistema immunitario stesso (la funzione è essenzialmente quella di richiamare nel sito di infiammazione altre cellule del sistema immunitario), sia cellule che non ne fanno parte, come l’Interleuchina-1 che stimola la secrezione della proteina C reattiva da parte del fegato.

Le interleuchine non possono essere inquadrate come “positive” o “negative”, perché alcune modulano certe popolazioni cellulari in un senso, alcune le modulano nel senso opposto; per questo motivo, quando questi messaggeri vengono inseriti per via sintetica all’interno dell’organismo in presenza di specifiche patologie, vengono immesse solamente nelle formulazioni che permettono di supportare l’organismo malato.

Perché se in alcune situazioni l’infiammazione è indesiderabile e viene messa a bada, in altre deve essere stimolata per specifiche popolazioni cellulari. È il motivo per cui, prima di iniziare una terapia con le citochine, ma anche più semplicemente prima di iniziare una terapia con modulatori delle citochine, il consulto del medico è essenziale per evitare di conseguenze negative sulle terapie in atto.

 

Il ruolo di AHCC nella modulazione delle citochine

La letteratura scientifica ha indagato il ruolo di AHCC, alfa-glucano di origine fungina, nella modulazione delle citochine prodotte dall’organismo.

L’attenzione si è concentrata soprattutto sul Tumor Necrosis Factor Beta, e sull’Interleuchina 1 e 12, che condividono la capacità di stimolare le famiglie dei Linfociti T citotossici. Gli studi sono stati eseguiti in modo specifico su queste interleuchine perché i Linfociti T che esse stimolano sono i principali responsabili del controllo delle neoplasie all’interno dell’organismo.

Secondo lo studio condotto dal dr. Katsuaki Uno in 39 pazienti oncologici che sono stati trattati con AHCC, rispetto al gruppo di controllo che non lo aveva assunto, i livelli delle interleuchine sono aumentati del 90%. Questo ha portato ad una crescita conseguente anche della popolazione dei linfociti T che contrasta la neoplasia, probabilmente come conseguenza dell’aumento delle citochine.

Uno studio simile è stato effettuato anche su un gruppo di 50 persone sane, andando a misurare indirettamente l’effetto sulle citochine, ovvero il rapporto tra i Linfociti B CD4 e CD8, che varia in base alle patologie.  In questo caso i linfociti CD4+ sono aumentati a scapito dell’altra famiglia presa in esame. Considerando che la quantità di linfociti circolanti modula la quantità di citochine che queste stesse cellule producono, il risultato è una modulazione della produzione delle citochine stesse, quella che viene definita in gergo clinico immunomodulazione.

Altri studi hanno valutato la risposta dei Linfociti NK, che producono altre citochine; in questo caso è stata valutata la risposta alla vaccinazione contro il virus dell’influenza, mostrando come la reazione immunitaria sia più forte in caso di assunzione di questa molecola.

Purtroppo questi studi non riescono ad oggi a fare ancora una chiarezza certa sulla modulazione che AHCC è in grado di mettere in atto su tutte le citochine. In alcune malattie come quelle neoplastiche, la funzione benefica sembra essere più documentata, e per questo vale la pena di approfondire, insieme al proprio medico e basandosi sulla letteratura disponibile, l’utilità dell’immunomodulazione in presenza di specifiche patologie.

Fonte: The Patient’s Guide to AHCC

 

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